Mephisto es un villano perenne en el Universo Marvel, y es responsable de una serie de actos malvados, que incluyen capturar y mantener el alma de Cynthia Von Doom, la madre del Doctor Doom, hasta que Doctor Strange y Doom la liberan para ascender al cielo.5​Estaba celoso de la adoración del demonio de fuego Zarathos, así que, haciéndose pasar por Satanás, Mephisto crea al Ghost Rider uniendo a Zarathos con Johnny Blaze.6​En una historia donde luchó contra Thor, se demostró que tenía varios villanos históricos en su reino, como Adolf Hitler, Barbanegra y Atila el Huno.

Mephisto afirma haber sido creado, junto con muchos otros demonios, por el ser supremo cuyo suicidio resultó en la creación del Universo Marvel, así como de las Gemas del Infinito. También afirmó que su naturaleza malvada total se debe a que el ser supremo no eligió hacerlo bueno, ya que ese ser no tenía ningún concepto de ello.7​

Mephisto actuó como sirviente del loco Titán Thanos durante la Guerra de las Gemas, buscando alcanzar ese poder para sí mismo. También es responsable de capturar las almas de los héroes como Sr. Fantástico (cuya inteligencia también fue robada por Mephisto), Mujer Invisible y Franklin Richards debido a una invocación fallida de un exorcista.8​

Durante la historia de Secret Wars II, Mephisto busca robar los poderes de Beyonder o destruirlo para ganar el favor de la Muerte. Mephisto envía un ejército de supervillanos llamado la Legión Maldita para atacar al Beyonder, quien es salvado por la Mole. Después de que la Legión Maldita fuera derrotada, Mephisto devolvió a sus miembros a donde estaban antes de formar la Legión Maldita.9​

Mephisto más tarde crea su 'hijo' Blackheart, una entidad demoníaca que afecta a muchos de los héroes de la Tierra.10​

Mephisto luego manipula al hechicero Maestro Pandemonium para reunir los cinco fragmentos dispersos de su alma que se perdieron en un encuentro nefasto con el antes mencionado Franklin.8​11​Cuando la Bruja Escarlata intenta usar la magia para concebir hijos con su esposo, el androide Vision, sin saberlo invoca a dos de los fragmentos de alma de Pandemonium, que nacen como sus gemelos bebés. La revelación del origen de sus hijos, seguida de su pérdida cuando se reabsorbe en él, vuelve loca a la Bruja Escarlata.12​

Mephisto también trata de destruir al vengador Hawkeye cuando ingresa al Infierno para tratar de salvar el alma de su difunta esposa, Mockingbird.13​

En la serie One More Day, Mephisto también cura a May Parker a cambio de cambiar los cronogramas personales de Peter Parker (Spider-Man) y Mary Jane Watson para que nunca se hayan casado, afirmando que lo hizo solo porque odiaba su felicidad (y agregó que no tiene interés en tomar el alma de Spider-Man porque ese trato resulta en él atormentando a un alma que está dispuesta a aceptar el castigo porque su sacrificio salvó a otro, una justicia que le repugna). Él también, a petición de Mary Jane, borra el conocimiento de la identidad de Peter. Durante el proceso, Harry Osborn también vuelve a la vida de alguna manera.14​

Durante la historia de Siege, Mephisto había intercambiado parte de su reino con la diosa de la muerte Asgardiana Hela durante 1.001 años a cambio del control durante 101 días de los 13 supervivientes Dísir, peligrosos predecesores del mal a las Valquirias que fueron creadas por el padre de Odin, Bor. Esto causa problemas a los súbditos que anteriormente vivían en este territorio y forman parte de Siege, Aftermath muestra la "última resistencia de la diáspora pérfida" en lo que parece haber sido una revuelta. La revuelta es sofocada rápidamente por el Dísir bajo el mando de Mephisto. El líder de Dísir, Brün, intenta negociar con Mephisto porque desea invadir a Hel de Hela y deleitarse con las almas de los muertos Asgardianos. Mephisto le dice que no tiene interés en Hel pero no se opone a su invasión.15​Thor, tratando de defender a Hel y sus muertos, entra en el dominio de Mephisto para encontrar el Eir-grama, una espada mágica que puede cortar el insustancial Dísir. Mephisto ofrece darle el Eir-Gram y un "feliz para siempre" para Asgard si acepta no interferir con uno de los planes de Mephisto, que en ese momento no se llama así. Thor permanece en silencio todo el tiempo. Mephisto le otorga la entrada al Infierno, pero Thor debe sobrevivir a muchas dificultades antes de encontrar la espada.16​

Durante la historia de Fear Itself, Mephisto aparece antes de un Johnny Blaze sin energía durante el ataque de Sin en la forma de Skadi y afirma que ha condenado a la raza humana. Mephisto luego declara que ayudará a Johnny a salvar a la raza humana de la Serpiente y el Digno.17​Mephisto tiene una cita con el miembro de Nuevos Mutantes Magma; aparentemente confiando en ella, explica que, si bien es la encarnación de una de las grandes fuerzas del universo, la fuerza que lo creó también le dio deseos y emociones, y de vez en cuando quiere hacer cosas humanas.18​Más tarde, Magma confió a Blink que ella había visto a Mephisto nuevamente, pero desea mantenerlo en secreto.19​Después de hablar con los Dioses en la Embajada Infinita, Mephisto se dirigió a la Defensa del Diablo para hablar con los otros demonios sobre la amenaza de la Serpiente en la Tierra.20​

Mephisto aparece brevemente para ayudar a Deadpool a destruir a uno de sus tenientes demoníacos,21​antes de tomar parte en la Guerra del Infierno en la Tierra,22​donde es derrotado y reemplazado por el miembro del Factor X Strong Guy como gobernante del Infierno.23​

Cuando los Thunderbolts fueron accidentalmente transportados al Infierno, Mephisto aprovechó la oportunidad para darles una salida si derrotaban a Strong Guy.24​Red Hulk convenció a Strong Guy para que abandonara la posición de Hell-lord e intentara recuperar su alma perdida, permitiendo que Mephisto recuperara el trono y dejara que los Thunderbolts regresaran a la Tierra.25​

Se revela que Mephisto asumió la forma de Creador para tratar de evitar que Víctor redimiera su alma.26​

Durante la historia de Damnation", Mephisto descubre que el Doctor Strange ha restaurado las vidas de los ciudadanos de Las Vegas que fueron asesinados durante el bombardeo de Hydra durante la historia del "Imperio Secreto". Organiza eventos que hacen que sus demonios traigan al Doctor Extraño a su recientemente creado Hotel Inferno. Mephisto afirma que los restos de Las Vegas estaban en su reino antes de que se restauró. Hotel Inferno comienza a tener un efecto en la gente de Las Vegas. Además, también tuvo un efecto en las formas de Pantera Negra, Capitán Marvel, Falcon, Hawkeye y Thor de Jane Foster, donde todas se convirtieron en criaturas parecidas a Ghost Rider.27​Cuando Hotel Inferno comienza a afectar a la gente de Las Vegas, el Doctor Strange luchó contra Mephisto en un juego de blackjack. El acuerdo es que Mephisto tuvo que devolver las almas a Las Vegas si el Doctor Strange ganaba y que el alma del Doctor Strange sería reclamada si Mephisto ganaba. Aunque el Doctor Strange ganó haciendo trampas, Mephisto descubrió y torturó al Doctor Strange.28​Entonces Mephisto convierte al Doctor Strange en una criatura similar a Ghost Rider.